Aktuelles aus Diagnostik und Therapie
Nervenarzt 2014
DOI 10.1007/s00115-014-4083-x
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

T. Bschor1, 2 · B. Müller-Oerlinghausen3 · G. Stoppe4 · C. Hiemke5
1 Abteilung für Psychiatrie, Schlosspark-Klinik, Berlin
2 Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum

Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Dresden
3 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Berlin
4 MentAge GmbH, Basel
5 Neurochemisches Labor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Mainz, Mainz

Neue Fakten zur
Phasenprophylaxe der bipolar
affektiven Erkrankung
Die bipolar affektive Erkrankung (manisch-depressive Krankheit) beginnt
zumeist im jungen Erwachsenenalter
[22] und hat nahezu immer einen rezidivierenden Verlauf. In den akuten
Krankheitsphasen steht die antidepressive bzw. antimanische Behandlung im Vordergrund der Therapie
[16], für die Lebensperspektive der
Erkrankten ist aber die Frage, inwieweit eine Rezidivprophylaxe (Phasenprophylaxe) erfolgreich ist, von herausragender Bedeutung [17].
Im Bereich der medikamentösen Phasenprophylaxe hat es in den letzten Jahren wichtige neue Entwicklungen und Erkenntnisse gegeben, was die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
veranlasste, diese hier zusammenzufassen
und Schlussfolgerungen abzuleiten.
F	Mitte 2012 erschien die S3-Leitlinie
Bipolare Störungen [9, 21].
F	Für die älteste noch heute zur Phasenprophylaxe eingesetzte Substanz,
Lithium, sind mehrere neue randomisierte, doppelblinde und (placebo-)
kontrollierte Studien zur phasenprophylaktischen Wirksamkeit erschienen [5, 7, 11, 12, 23]. Es handelt sich
hierbei unter anderem um 3-armige
Studien, in denen eine neue Substanz
gegen Placebo sowie gegen Lithium
als Goldstandard verglichen wurde,
sodass auch Erkenntnisse zum Ver-

gleich von Lithium mit Placebo abgeleitet werden können.
F	Mehrere neue Substanzen wurden zur
phasenprophylaktischen Behandlung
der bipolar affektiven Erkrankung erprobt und mit Einschränkungen zugelassen. Die Wirksamkeitsstudien
wiesen in aller Regel ein sog. „enriched design“ auf.
F	Im Jahr 2011 hat das Bundesinstitut
für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Zulassung von Valproinsäure, die vor allem in den USA Lithium weitgehend verdrängt hat, zur
Behandlung der bipolar affektiven Erkrankung deutlich eingeschränkt, was
bislang auch in Fachkreisen wenig bekannt geworden ist.
Bereits seit den 1960er Jahren wurde die
phasenprophylaktische Wirksamkeit von
Lithium in diversen Studien gezeigt ([1,
2]; Metaanalyse: [10]). Die älteren Studien
entsprechen nicht mehr heutigen methodischen Standards, sodass ihre Aussagekraft als begrenzt angesehen werden muss.
Neue, große Studien, in denen die phasenprophylaktische Wirksamkeit von Lithium gegen Placebo und Quetiapin [23]
bzw. gegen Placebo und Lamotrigin [5, 7]
untersucht wurde, bestätigten die Überlegenheit von Lithium gegenüber Placebo
(Lamotrigin unterschied sich nicht signifikant in der Wirksamkeit von Lithium;
Quetiapin schnitt signifikant besser als
Lithium ab, allerdings unter „Enriched-

design“-Bedingungen, s. unten). In Vergleichsstudien gegen Carbamazepin [12]
und Valproinsäure [11] schnitt Lithium
jeweils signifikant besser ab. Die Überlegenheit über Valproinsäure [15] bzw. Lamotrigin [14] zeigte sich auch in großen
Kohortenstudien, die sich des in Dänemark landesweit etablierten Krankheitsregisters bedienten.
Als zweites Pharmakon zur Phasenprophylaxe wurde Carbamazepin zugelassen, jedoch eingeschränkt auf Patienten,
die Lithium nicht vertragen. Ab Juli 2005
war Valproinsäure uneingeschränkt zur
Phasenprophylaxe zugelassen, obwohl es
nur eine einzige randomisierte und doppelblinde Studie zur rezidivprophylaktischen Wirksamkeit bei bipolarer Erkrankung gab [4], in der Valproinsäure nicht
signifikant besser als Placebo abschnitt
(auch der 3. Untersuchungsarm, Lithium,
schnitt nicht besser als Placebo ab). Diese ursprüngliche deutsche Zulassung war
aufgrund des „etablierten Gebrauchs“ in
anderen Ländern erteilt worden.
Der anhaltend fehlende Wirksamkeitsnachweis aus kontrollierten Studien sowie die oben bereits genannten Studien,
die auf eine Unterlegenheit der rezidivprophylaktischen Wirkung von Valproinsäure gegenüber Lithium hinweisen [11,
Für die AG Psychiatrie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Alle
Autoren sind Mitglieder der AG Psychiatrie der
AkdÄ.
Der Nervenarzt 2014 

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Aktuelles aus Diagnostik und Therapie
Tab. 1  Zulassungsstatus in Deutschland zur Rezidivprophylaxe der bipolar affektiven Er-

krankung (Stand: 13.04.2014)
Pharmakon
Lithium
Carbamazepin
Valproinsäure

Lamotrigin
Olanzapin
Aripiprazol

Quetiapin

Zulassungstext
Prophylaxe bipolarer affektiver Erkrankung (auch im Rahmen schizoaffektiver
Psychosen)
Prophylaxe manisch depressiver Phasen (wenn Behandlung mit Lithium nicht
möglich oder kontraindiziert)
Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten erwogen werden, die auf Valproat zur Behandlung der akuten Manie
angesprochen haben
Prävention depressiver Episoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störungen und
überwiegend depressiven Episoden
Zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische
Phase auf eine Behandlung mit Olanzapin angesprochen hat
Prävention einer neuen manischen Episode bei Erwachsenen, die überwiegend
manische Episoden hatten und deren manische Episoden auf die Behandlung
mit Aripiprazol ansprachen
Prävention von Rückfällen bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische oder depressive Episode auf Quetiapin angesprochen haben

Asenapin hat keine Zulassung zur Phasenprophylaxe [13].

15], veranlassten das BfArM mit Schreiben vom 01.02.2011 (AZ 75 3822-V13962–
36545/11) einen Beschluss der EU-Kommission umzusetzen und zu formulieren:
Die weiterführende Behandlung nach einer
manischen Episode kann bei Patienten in
Erwägung gezogen werden, die auf <Valproat> bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.
Im selben Schreiben wird auch die Zulassung zur Akutbehandlung manischer
Phasen stark eingeschränkt:
Behandlung von manischen Episoden bei
einer bipolaren Störung, wenn Lithium
kontraindiziert ist oder nicht vertragen
wird.
Diese Zulassungsänderungen sind von
Behandlern, Patienten und Fachgesellschaften bislang wenig beachtet worden.
Folgende Pharmaka erhielten in den
letzten Jahren eingeschränkt Zulassungen
zur Phasenprophylaxe der bipolar affektiven Erkrankung: Lamotrigin, Olanzapin,
Aripiprazol und Quetiapin. Die Wirksamkeitsstudien wurden nahezu ausnahmslos
von den Herstellerfirmen finanziert und
wiesen ein sog. „enriched design“ (angereichertes Design) auf, das ein positives Abschneiden des neuen Pharmakons (Prüfsubstanz) begünstigt. Bei diesem Studienprotokoll werden Patienten in akuten manischen oder depressi-

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Der Nervenarzt 2014

ven Krankheitsphasen in die Studie aufgenommen und zunächst alle unter nicht
verblindeten Bedingungen mit der Prüfsubstanz behandelt. Nur Patienten, die
hierunter gesunden und das neue Medikament gut vertragen, nehmen an der anschließenden eigentlichen Studienphase
teil, in der sie randomisiert und doppelblind entweder weiterhin die Prüfsubstanz, oder Placebo, oder als Goldstandard
ein etabliertes Medikament (Lithium) erhalten. Die Studienpopulation in der doppelblinden, rezidivprophylaktischen Studienphase ist also „angereichert“ für Patienten, die die Prüfsubstanz vertragen
und denen sie bereits geholfen hatte.
Die Zulassungsbehörde hat daraus
die notwendigen Konsequenzen gezogen und die Zulassung zur Rezidivprophylaxe jeweils auf solche Patienten beschränkt, denen das Pharmakon in einer
akuten Krankheitsphase bereits geholfen
hatte (. Tab. 1). Eine aktuelle Übersichtsarbeit [19] zeigt, dass unter 15 zur Rezidivprophylaxe der bipolar affektiven Erkrankung untersuchten Substanzen bzw. Substanzklassen Lithium das einzige Pharmakon ist, für das die prophylaktische Wirksamkeit gegen sowohl neue depressive als
auch neue manische Phasen auf höchstem Evidenzniveau (Evidenzgrad A1) ohne „enriched design“ nachgewiesen wurde. Nachdem die Zulassung von Valproinsäure im Jahr 2011 deutlich eingeschränkt wurde, ist Lithium das einzige
in Deutschland ohne Einschränkungen

zur Phasenprophylaxe der bipolar affektiven Erkrankung zugelassene Medikament
(. Tab. 1).
Mitte 2012 erschien die S3-Leitlinie Bipolare Störungen. „S3“ (Stufe 3) steht für
den höchsten methodischen Standard,
den eine Leitlinie haben kann, was unter
anderem die systematische Aufarbeitung
der gesamten verfügbaren Literatur und
die Einbeziehung aller das Thema betreffenden Gruppierungen in einen formalisierten Konsensusprozess beinhaltet [21].
Die S3-Leitlinie vergibt für die Indikation Phasenprophylaxe nur für Lithium
den höchsten Empfehlungsgrad A („Lithium soll zur Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen eingesetzt werden.“).
Mit Empfehlungsgrad B wird Lamotrigin
zur Prophylaxe neuer depressiver Episoden für Patienten, die hiermit bereits in
der akuten bipolaren Depression behandelt wurden, empfohlen. Mit dem nächstschwächeren Empfehlungsgrad 0 werden
für die Indikation Phasenprophylaxe (teilweise als Mono-, teilweise als Kombinationstherapie) Carbamazepin, Valproinsäure, Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin,
Risperidon und Ziprasidon empfohlen.
Die einzige andere A-Empfehlung der gesamten S3-Leitlinie lautet:
Lithium soll bei Patienten mit bipolarer
Störung und einem hohem Suizidrisiko
zur Phasenprophylaxe eingesetzt werden,
da es Hinweise darauf gibt, dass Lithium
im Langzeitverlauf antisuizidal wirkt.
Nur für Lithium konnte bislang eine suizidpräventive Wirkung gezeigte werden
[8, 18].

Korrespondenzadresse
Prof. Dr.  T. Bschor
Abteilung für Psychiatrie, Schlosspark-Klinik
Heubnerweg 2, 14059 Berlin
bschor@schlosspark-klinik.de

Zusammenfassung · Summary

Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt.  T. Bschor hat in den letzten 5 Jahren Vortragshonorare der Firmen Lilly, BMS, Aristo, Servier, Astra-Zeneca und Lundbeck sowie Kongressreiseunterstützung der Firmen Lundbeck und AstraZeneca angenommen. Er ist Vorstandsmitglied von IGSLI (International Group for the Study of Lithium Treated Patients). C. Hiemke hat ohne persönliche Honorierung Vorträge auf Veranstaltungen gehalten, die von
den Firmen AstraZeneca, Bristol-Meyers Squibb, Pfizer,
Lilly oder Servier unterstützt wurden, und die Firmen
Servier und Janssen beraten. Er ist Geschäftsführer der
psiac GmbH, die ein selbst entwickeltes, internetbasiertes Programm für Arzneimittelwechselwirkungen
vertreibt. G. Stoppe hat Vortragshonorare erhalten sowie ein Beraterhonorar von der Firma Lilly. B. MüllerOerlinghausen gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur
  1.	 Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M et al (1970) Prophylactic lithium: double blind discontinuation in
manic-depressive and recurrent-depressive disorders. Lancet 2:326–330
  2.	 Baastrup PC, Schou M (1967) Lithium as a prophylactic agents. Its effect against recurrent depressions and manic-depressive psychosis. Arch Gen
Psychiatry 16:162–172
  3.	 Bauer M, Grof P, Müller-Oerlinghausen B (Hrsg)
(2006) Lithium in Neuropsychiatry. The Comprehensive Guide. informa healthcare, London
  4.	 Bowden CL, Calabrese JR, Mcelroy SL et al (2000) A
randomized, placebo-controlled 12-month trial of
divalproex and lithium in treatment of outpatients
with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance
Study Group. Arch Gen Psychiatry 57:481–489
  5.	 Bowden CL, Calabrese JR, Sachs G et al (2003) A
placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently
manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 60:392–400
  6.	 Bschor T, Bauer M (2013) Nebenwirkungs- und Risikoprofil von Lithium. Kritische Bewertung einer
systematischen Übersicht und Metaanalyse. Nervenarzt 84:860–863
  7.	 Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G et al (2003) A
placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin
Psychiatry 64:1013–1024
  8.	 Cipriani A, Hawton K, Stockton S et al (2013) Lithium in the prevention of suicide in mood disorders:
updated systematic review and meta-analysis. BMJ
346:f3646
  9.	 DGBS, DGPPN (Hrsg) (2012) S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen. http://
www.ddfruehdran.de/S3_Leitlinie%20Bipolar_
V1_8.pdf. Zugegriffen: 13. Apr. 2014
10.	 Geddes JR, Burgess S, Hawton K et al (2004) Longterm lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 161:217–222
11.	 Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J et al (2009) Lithium plus valproate combination therapy versus
monotherapy for relapse prevention in bipolar I
disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 375:385–395

Nervenarzt 2014 · [jvn]:[afp]–[alp]  DOI 10.1007/s00115-014-4083-x
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
T. Bschor · B. Müller-Oerlinghausen · G. Stoppe · C. Hiemke

Neue Fakten zur Phasenprophylaxe der
bipolar affektiven Erkrankung
Zusammenfassung
Für die Phasenprophylaxe der bipolar affektiven Erkrankung sind Lithium und (mit Beschränkungen auf spezifische Situationen
oder Indikationen) Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Olanzapin, Aripiprazol und
Quetiapin zugelassen. Lithium ist die einzige
Substanz, die in methodisch hochwertigen,
aktuellen Anforderungen genügenden Studien ohne sog. „enriched design“ eine prophylaktische Wirksamkeit sowohl vor neuen
depressiven als auch vor neuen manischen
Phasen gezeigt hat, ohne Einschränkungen
für die Phasenprophylaxe der bipolar affektiven Erkrankung zugelassen ist, von der aktuellen S3-Leitlinie Bipolare Störungen mit dem
höchsten Empfehlungsgrad (A) zur Phasenprophylaxe empfohlen wird und für die eine
suizidverhütende Wirkung gezeigt werden
konnte. Lithium ist damit der Stimmungsstabilisierer der 1. Wahl zur Langzeitbehandlung
(Phasenprophylaxe) der bipolar affektiven Erkrankung und sollte keinem Patienten ohne
zwingenden Grund vorenthalten werden. Die

Nebenwirkungen und Risiken sind beherrschbar, wenn Arzt und Patient ausreichend informiert sind. Detaillierte, praxisnahe Informationen zu einer sicheren Lithiumtherapie gibt
die S3-Leitlinie Bipolare Störungen. Bei Patienten, die auf Lithium keinen ausreichenden phasenprophylaktischen Schutz zeigen,
Kontraindikationen haben oder die nicht tolerable Nebenwirkungen entwickeln, sollten andere Stimmungsstabilisierer eingesetzt
werden. Dabei ist nicht nur auf Einschränkungen ihrer Zulassung, sondern auch auf deren
jeweilige Risiken und Nebenwirkungen zu
achten. Da die Phasenprophylaxe eine Langzeitbehandlung darstellt, ist das insbesondere einigen der sog. atypischen Neuroleptika
innewohnende Risiko der Entwicklung eines
metabolischen Syndroms besonders zu bedenken.
Schlüsselwörter
Phasenprophylaxe · Bipolar affektive
Störung · Lithium · Valproinsäure · S3 Leitlinie

New facts of long-term prophylaxis for bipolar affective disorder
Summary
Lithium and with restrictions, carbamazepine, valproic acid, lamotrigine, olanzapine,
aripiprazole and quetiapine, are approved in
Germany for maintenance treatment of bipolar disorder. Lithium is the only drug that (I)
proved to be effective for the prevention of
depressive as well as manic episodes in stateof-the-art studies without an enriched design and that (II) is approved for the maintenance treatment of bipolar disorders without
restrictions. It (III) is also the only drug which
is recommended for maintenance treatment
by the current German S3 guidelines on bipolar disorders with the highest degree of recommendation (A) and (IV) is the only drug
with a well proven suicide preventive effect.
Hence, lithium is the mood stabilizer of first
choice. No patient should be deprived of lithium without a specific reason. Side effects

and risks are manageable if both the physician and the patient are well informed. Detailed and practical information on a safe use
of lithium can be found in the S3 guidelines
on bipolar disorders. For patients who do not
respond sufficiently to lithium, have contraindications or non-tolerable side effects, other
mood stabilizers should be used. Restrictions
in their respective approval as well as specific side effects and risks have to be taken into account. Because maintenance treatment
is a long-term treatment, particular concern should be paid to drugs with the potential risk of a metabolic syndrome, particularly
atypical antipsychotics.
Keywords
Maintenance treatment · Bipolar affective
disorder · Lithium · Valproic acid · Guidelines

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Aktuelles aus Diagnostik und Therapie
12.	 Hartong EG, Moleman P, Hoogduin CA et al (2003)
Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive bipolar patients. J Clin Psychiatry 64:144–151
13.	 Kassenärztliche-Bundesvereinigung (2013) Wirkstoff aktuell. Asenapin. Eine Information der KBV
im Rahmen des § 73(8) SGB V in Zusammenarbeit
mit der Arzneimittelkommission der deutschen
Ärzteschaft. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/WA/Archiv/Asenapin.pdf. Zugegriffen:
13.04.2014
14.	 Kessing LV, Hellmund G, Andersen PK (2012) An
observational nationwide register based cohort
study on lamotrigine versus lithium in bipolar disorder. J Psychopharmacol 26:644–652
15.	 Kessing LV, Hellmund G, Geddes JR et al (2011) Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study. Br J Psychiatry
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16.	 Köhler S, Bauer M, Bschor T (2014) Pharmakologische Behandlung der bipolaren Depression: Evidenz aus klinischen Leitlinien und Behandlungsempfehlungen. Nervenarzt (in press)
17.	 Leopold K, Pfennig A, Severus E et al (2013) Prävention bipolarer Störungen. Nervenarzt 84:1310–
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18.	 Lewitzka U, Bauer M, Felber W et al (2013) Suizidprophylaktische Wirkung von Lithium. Nervenarzt
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19.	 Licht RW (2012) Lithium: still a major option in the
management of bipolar disorder. CNS Neurosci
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20.	 Mcknight RF, Adida M, Budge K et al (2013) Lithium toxicity profile: a systematic review and metaanalysis. Lancet 379:721–728
21.	 Pfennig A, Bschor T, Baghai T et al (2012) S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie bipolarer Störungen – Entwicklungsprozess und wesentliche
Empfehlungen. Nervenarzt 83:568–586
22.	 Pfennig A, Correll CU, Leopold K et al (2012) Früherkennung und Frühintervention bei bipolaren
Störungen. Forschungsstand und Perspektiven.
Nervenarzt 83:897–902
23.	 Weisler RH, Nolen WA, Neijber A et al (2011) Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar
I disorder (Trial 144: a randomized controlled study). J Clin Psychiatry 72:1452–1464

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